Principales Causas de la Trisomía 21 o Síndrome de Down

Por dr.trisomia / hace 4 meses / 0 Comentarios ».

Un siglo después de que se describiera por primera vez el síndrome de Down, los científicos descubrieron algunas de las causas principales de este trastorno es una afección llamada trisomía 21. ¿Qué avances en la investigación se han dado desde entonces?

Actualmente, el síndrome de Down es uno de los defectos congénitos más comunes, afectando aproximadamente a uno de cada 750 nacimientos vivos. John Langdon Down describió por primera vez esta afección en la literatura médica en 1866, documentando los diversos síntomas asociados con el síndrome pero sin determinar su causa. De hecho, la causa de la Trisomia 21 permaneció desconocida durante casi 100 años tras el trabajo de Down. Luego, en la década de 1950, los investigadores finalmente determinaron la fuente de la Trisomia 21: la presencia de una copia adicional del cromosoma 21, una afección que a menudo se conoce como trisomía 21.

Desde el descubrimiento de la trisomía 21, los científicos han hecho grandes avances en la investigación del síndrome de Down. Por ejemplo, los investigadores han identificado una segunda causa (aunque menos común) de la afección que está relacionada con la translocación cromosómica, y también han determinado la secuencia completa de ADN del cromosoma 21. Los investigadores han identificado una segunda causa (aunque menos común) de la afección que está relacionada con la translocación cromosómica. Además, los científicos han creado recientemente modelos de ratones de la Trisomia 21 que poseen anomalías cromosómicas similares a las de los pacientes humanos. A través del uso de estos modelos, los investigadores esperan no sólo obtener una mejor comprensión de los genes específicos que juegan el papel más importante en la SD, sino también desarrollar tratamientos médicos mejorados para los pacientes con esta afección.

John Langdon Down y como observo las causas de la trisomia 21

A mediados del siglo XIX, el médico inglés John Langdon Down dedicó gran parte de su vida profesional a niños con retraso mental. Al principio de su carrera, Down sirvió como superintendente médico en el Royal Earlswood Asylum for Idiots, un establecimiento de caridad dedicado a educar a niños con discapacidades de aprendizaje. Como médico jefe, Down notó que los niños en el establecimiento mostraban una serie de síntomas, y trató de desarrollar un esquema de clasificación clínicamente útil para describir estas variaciones. Así, en su clásico artículo de 1866, Down señaló que muchos niños con retraso mental compartían un conjunto características, como unos rasgos faciales en común, incluyendo una inclinación ascendente hacia el ojo, una nariz plana y una lengua grande. También señaló que estos niños nacieron con su condición (es decir, la condición era congénita) y que los pacientes afectados tenían una esperanza de vida reducida. Sin embargo, Down no pudo determinar la causa de esta afección, que ahora conocemos como síndrome de Down, atribuyéndola incorrectamente a la tuberculosis en los padres de un niño afectado (Down, 1866).

Determinar las causas del síndrome de Down

Como se mencionó anteriormente, pasaron casi 100 años entre la descripción médica de Down de DS y el descubrimiento de la causa de esta afección. Pero, ¿por qué fue éste el caso? Ciertamente no fue por falta de esfuerzo. Muchas teorías para la causa del Sindrome de Down se expusieron en el siglo siguiente a la publicación de Down. Algunos médicos incluso hicieron la observación clave de que las madres mayores tenían una frecuencia más alta de bebés con Sindrome de Down, y postularon que la afección fue causada por lo que ellos denominaron “agotamiento uterino”. Gradualmente, los investigadores redujeron gradualmente las causas reales de la Trisomia 21: una anomalía cromosómica. De hecho, los investigadores ahora se dan cuenta de una de las causas de la trisomia 21 es que las madres mayores tienen más bebés con esta trisomia porque la frecuencia de la no disyunción meiótica aumenta en las mujeres con edad.

La razón por la que los citólogos a principios del siglo XX no diagnosticaron correctamente la Trisomia 21 es casi seguro que se debe a limitaciones técnicas para averiguar las causas de esta trisomia. El cromosoma 21 es el cromosoma humano más pequeño, y los procedimientos para examinar los cromosomas humanos todavía se estaban desarrollando durante la primera parte del siglo. De hecho, muchos citólogos tempranos habían estudiado los cromosomas de pacientes con Trisomia 21, pero ninguno había sido capaz de detectar una copia supernumeraria del cromosoma 21. En realidad, muchos de los primeros citólogos habían estudiado los cromosomas de pacientes con Sindrome de Down, pero ninguno había sido capaz de detectar una copia supernumeraria del cromosoma 21. Un gran avance finalmente ocurrió en 1956, cuando Joe Hin Tjio y Albert Levan describieron un conjunto de condiciones experimentales que les permitieron identificar correctamente el número de cromosomas humanos como 46. A los tres años de la publicación de este trabajo innovador, Jerome Lejeune en Francia y Patricia Jacobs en los Estados Unidos pudieron identificar una copia supernumeraria del cromosoma 21 en cariotipos preparados a partir de pacientes con Sindrome de Down. Actualmente se acepta que la trisomía 21 es la causa principal de este síndrome genétco, representando aproximadamente el 95% de los casos.

Principales hechos observados en los estudios de las causas

Desde finales de la década de 1950, los científicos también han determinado que un número menor de casos de Trisomia 21 (aproximadamente el 5%) son causados por translocaciones cromosómicas. (Debido a que las translocaciones responsables de la Sindrome de Down pueden ser hereditarias, esta forma de la enfermedad a veces se conoce como Trisomia 21 familiar. En estos casos, un segmento del cromosoma 21 se transfiere a un segundo cromosoma, por lo general el 14 ó 15. En estos casos, un segmento del cromosoma 21 se transfiere a un segundo cromosoma. Cuando el cromosoma de translocación con la pieza extra del cromosoma 21 se hereda junto con dos copias normales del cromosoma 21, es la causa de la Trisomia 21. Sin embargo, es posible que los individuos hereden una translocación del cromosoma 21 sin adquirir Sindrome de Down. Estos individuos, conocidos como portadores de translocación, han heredado ambos productos del evento original de translocación. Por lo tanto, los portadores de la translocación tienen dos anomalías cromosómicas, pero las anomalías se equilibran entre sí, por lo que no causan la aparicion del sindrome.

La translocación Robertsonian, por ejemplo, es uno de los muchos tipos diferentes de translocación que los citogeneticistas han identificado en pacientes con Trisomia 21 a lo largo de los años. En estos casos, el síndrome de Down es causado por una translocación de los cromosomas 15 y 21, en la cual los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos son translocados para producir un solo cromosoma largo, dejando uno corto que no logra segregar, reduciendo así el número total de cromosomas.

La identificación de determinados defectos de translocación que causan el Sindrome de Down se ha visto facilitada en gran medida por el desarrollo de técnicas de anillado que permiten a los citogenéticos distinguir diferentes puntos de ruptura en los cromosomas. A partir de los muchos cariotipos que los citogeneticistas han creado a partir de pacientes con Trisomia 21, ahora entendemos que incluso las trisomías parciales del cromosoma 21 pueden causar la aparición de este síndrome genético. De hecho, los científicos están interesados en determinar si una de las causas del sindrome de down pueden ser la existencia regiones críticas del cromosoma 21 específicamente responsables de los síntomas de la Trisomia 21.

Modelos de ratón para averiguar las causas del síndrome de Down

Se podría argumentar que la presencia de copias adicionales del cromosoma 21 en pacientes con Sindrome de Down es sólo una correlación entre una anomalía y la enfermedad. Sin embargo, los científicos han desarrollado modelos de ratones trisómicos que muestran síntomas de la Trisomia 21 humana, proporcionando una fuerte evidencia de que las copias adicionales del cromosoma 21 son, de hecho, las causantes de la Trisomia 21. Es posible construir modelos de ratones de DS porque los cromosomas del ratón contienen varias regiones que son sintéticas con regiones en el cromosoma 21 humano. (Las regiones sintéticas son regiones cromosómicas en dos especies diferentes que contienen el mismo orden lineal de genes. Con la cartografía de los genomas humano y del ratón ya completa, los investigadores pueden identificar con gran precisión regiones sintéticas en ratones y cromosomas humanos.

Factores que pueden indicar causa de aparicion de la trisomia 21 o Sindrome de Down

Las regiones en los brazos de los cromosomas 10 (MMU10), 16 (MMU16) y 17 (MMU17) del ratón son sintéticas con regiones en el brazo largo del cromosoma 21 humano. Estos han sido de gran ayuda a las investigaciones para averiguar las causas de la trisomia 21, ya que usando algunos trucos genéticos, los científicos han inducido translocaciones que involucran estos cromosomas de ratón, produciendo ratones que son trisómicos para regiones de las que se sospecha que juegan un papel en el Sindrome de Down. (Note que estos no son modelos perfectos, porque las regiones trisómicas contienen muchos genes ratones además de los que son sintéticos a los genes del cromosoma 21 humano. Estos experimentos han demostrado que los genes de MMU16 probablemente son más importantes en el síndrome del cromosoma 21, porque los ratones que llevan translocaciones de MMU16 presentan síntomas más parecidos a los de la DS humana que los ratones que llevan translocaciones de MMU10 o MMU17.

Experimentos adicionales han intentado identificar las causas de la trisomia 21 en genes particularmente importantes dentro de esta región transfiriendo segmentos más pequeños del intervalo en MMU16. De los tres, el modelo más fiel de DS es el ratón Ts65Dn, que lleva 132 genes que son sintéticos con el cromosoma 21 humano. Este ratón en particular demuestra muchos de los síntomas de laTrisomia 21 humana, incluyendo características faciales alteradas, problemas de memoria y aprendizaje, y cambios relacionados con la edad en el cerebro cerebral.

Observaciones de los estudios de las causas del Sindrome de Down

Estos resultados son desalentadores y prometedores. Por un lado, sugieren que no habrá una bala mágica para tratar la Trisomia 21, porque es muy probable que una gran cantidad de genes estén involucrados en la afección. Por otra parte, los resultados sugieren que los modelos de ratón serán útiles para desarrollar tratamientos para muchos pacientes de Sindrome de Down en todo el mundo.

Hay tres modelos de ratones trisómicos parciales de la trisomía humana 21, todos trisómicos para una porción de MMU 16. El contenido genético de estas trisomías parciales se muestra a la derecha.

2004 Nature Publishing Group Antonarakis, S. E. et al. Cromosoma 21 y síndrome de Down: de la genómica a la fisiopatología. Nature Reviews Genetics 5,730 (2004). Todos los derechos reservados.

Resumen de las causas de la trisomía 21 o Síndrome de Down

A pesar de las preguntas planteadas por los estudios genéticos en curso sobre las causas del Síndrome de Down, una cosa sigue siendo cierta: los investigadores han avanzado mucho en su comprensión de esta afección desde que John Langdon Down describió por primera vez sus síntomas en 1866. Por ejemplo, los científicos saben ahora que la gran mayoría de los casos de Sindrome de Down involucran trisomía 21, aunque aproximadamente el 5% surgen como resultado de varias translocaciones cromosómicas. Además, gracias a las zonas de sintetización entre el genoma humano y el genoma del ratón, los investigadores también han podido utilizar modelos de ratones para identificar con precisión los genes específicos del cromosoma 21 humano que tienen más probabilidades de producir síntomas de la Sindrome de Down. En el futuro, los científicos sin duda seguirán centrándose en estos genes con el objetivo final de crear nuevos tratamientos basados en el ADN para el síndrome de Down. Además, es probable que amplíen estos métodos al estudio de otras trisomías más allá de la trisomía 21.

Referencias y Lecturas Recomendadas acerca del Sindrome de Down

Antonarakis, S. E., et al. Chromosome 21 and Down syndrome: From genomics to pathophysiology. Nature Reviews Genetics 5, 725–738 (2004) doi:10.1038/nrg1448

Down, J. L. Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital Reports 3, 259–262 (1866)

Hattori, M., et al. The DNA sequence of human chromosome 21. Nature 405, 311–319 (2000) doi:10.1038/35012518

Patterson, D., & Costa, A. C. S. Down syndrome and genetics—A case of linked histories. Nature Reviews Genetics 6, 137–147 (2005) doi:10.1038/nrg1525

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Contenido protegido contra el plagio

DMCA.com Protection Status

Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Si continúa navegando está dando su consentimiento para la aceptación de las mencionadas cookies y la aceptación de nuestra política de cookies, pinche el enlace para mayor información. ACEPTAR

Aviso de cookies